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Un nuevo estudio realizado por investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT), en Estados Unidos, presenta un modelo teórico que sugiere cómo se conserva la identidad celular cuando las células se dividen, según publican en la revista ‘Science’.
Todas las células del cuerpo humano contienen las mismas instrucciones genéticas, codificadas en su ADN pero, de unos 30.000 genes, cada célula expresa sólo aquellos que necesita para convertirse en una célula nerviosa, inmunitaria o cualquiera de los otros cientos de tipos celulares del organismo.
El destino de cada célula viene determinado en gran medida por las modificaciones químicas de las proteínas que decoran su ADN; estas modificaciones controlan a su vez qué genes se activan o desactivan. Sin embargo, cuando las células copian su ADN para dividirse, pierden la mitad de estas modificaciones, lo que plantea la pregunta de cómo mantienen las células la memoria de qué tipo de célula se supone que son.
El equipo de investigadores sugiere que dentro del núcleo de cada célula, el patrón de plegamiento tridimensional de su genoma determina qué partes del genoma quedarán marcadas por estas modificaciones químicas.
Después de que una célula copie su ADN, las marcas se pierden parcialmente, pero el plegamiento en 3D permite a cada célula hija restaurar fácilmente las marcas químicas necesarias para mantener su identidad. Y cada vez que una célula se divide, las marcas químicas le permiten restaurar el plegamiento 3D de su genoma.
De esta forma, haciendo malabarismos con la memoria entre el plegamiento 3D y las marcas, la memoria puede conservarse a lo largo de cientos de divisiones celulares.
“Un aspecto clave de cómo difieren los tipos de células es que se activan o desactivan genes diferentes. Es muy difícil transformar un tipo celular en otro porque estos estados están muy comprometidos –afirma Jeremy Owen, autor principal del estudio–. Lo que hemos hecho en este trabajo es desarrollar un modelo sencillo que pone de relieve las características cualitativas de los sistemas químicos del interior de las células y cómo tienen que funcionar para que las memorias de la expresión génica sean estables”.
Dentro del núcleo celular, el ADN se envuelve alrededor de unas proteínas llamadas histonas, formando una estructura densamente empaquetada conocida como cromatina. Las histonas pueden presentar diversas modificaciones que ayudan a controlar qué genes se expresan en una célula determinada. Estas modificaciones generan “memoria epigenética”, que ayuda a una célula a mantener su tipo celular. Sin embargo, cómo se transmite esta memoria a las células hijas es un misterio.
Trabajos anteriores del laboratorio de Leonid Mirny, profesor del Instituto de Ingeniería y Ciencias Médicas y del Departamento de Física del MIT, es el autor principal del trabajo, han demostrado que la estructura tridimensional de los cromosomas plegados está determinada en parte por estas modificaciones o marcas epigenéticas.
En concreto, descubrieron que ciertas regiones de la cromatina, con marcas que indican a las células que no deben leer un segmento concreto del ADN, se atraen entre sí y forman grupos densos denominados heterocromatina, a los que la célula tiene difícil acceso.
En su nuevo estudio, querían responder a la pregunta de cómo se mantienen esas marcas epigenéticas de generación en generación. Desarrollaron un modelo computacional de un polímero con unas pocas regiones marcadas, y vieron que estas regiones marcadas colapsan unas dentro de otras, formando un grupo denso. Después estudiaron cómo se pierden y ganan esas marcas.
Cuando una célula copia su ADN para dividirlo entre dos células hijas, cada copia recibe aproximadamente la mitad de las marcas epigenéticas. La célula tiene que restaurar las marcas perdidas antes de que el ADN pase a las células hijas, y la forma en que se plegaron los cromosomas sirve de modelo para saber dónde deben ir las marcas restantes.
Estas modificaciones son añadidas por enzimas especializadas conocidas como enzimas “lectoras-escritoras”. Cada una de estas enzimas es específica para una marca determinada y, una vez que “leen” las marcas existentes, “escriben” marcas adicionales en lugares cercanos. Si la cromatina ya está plegada en una forma tridimensional, las marcas se acumularán en las regiones que ya tenían modificaciones heredadas de la célula madre.
“Hay varias líneas de evidencia que sugieren que la propagación puede ocurrir en 3D, lo que significa que si hay dos partes que están cerca la una de la otra en el espacio, incluso si no son adyacentes a lo largo del ADN, entonces la propagación puede ocurrir de una a otra –dice Owen–. Así es como la estructura 3D puede influir en la propagación de estas marcas”.
Este proceso es análogo a la propagación de enfermedades infecciosas, ya que cuantos más contactos tenga una región de cromatina con otras regiones, más probabilidades tendrá de modificarse, del mismo modo que un individuo susceptible a una determinada enfermedad tiene más probabilidades de infectarse a medida que aumenta su número de contactos.
En esta analogía, las regiones densas de heterocromatina son como ciudades donde la gente tiene muchas interacciones sociales, mientras que el resto del genoma es comparable a zonas rurales poco pobladas. “Esto significa que las marcas estarán por todas partes en la región densa y serán muy escasas fuera de ella”, afirma Mirny.
El nuevo modelo sugiere posibles paralelismos entre las memorias epigenéticas almacenadas en un polímero plegado y las memorias almacenadas en una red neuronal, añade. Los patrones de las marcas pueden considerarse análogos a los patrones de las conexiones formadas entre las neuronas que se disparan juntas en una red neuronal.
“En términos generales, esto sugiere que, al igual que las redes neuronales son capaces de procesar información muy compleja, el mecanismo de memoria epigenética que hemos descrito puede ser capaz de procesar información, no sólo de almacenarla”, afirma.
Aunque este modelo parecía ofrecer una buena explicación de cómo puede mantenerse la memoria epigenética, los investigadores descubrieron que, con el tiempo, la actividad de las enzimas lectoras-escritoras acabaría por cubrir todo el genoma de modificaciones epigenéticas. Cuando alteraron el modelo para que la enzima fuera más débil, no cubrió suficiente parte del genoma y los recuerdos se perdieron en unas pocas generaciones celulares.
Para conseguir que el modelo explicara con mayor precisión la conservación de las marcas epigenéticas, los investigadores añadieron otro elemento: limitar la cantidad de enzima lectora-escritora disponible.
Descubrieron que si la cantidad de enzima se mantenía entre el 0,1 y el 1 por ciento del número de histonas (un porcentaje basado en estimaciones de la abundancia real de estas enzimas), sus células modelo podían mantener con precisión su memoria epigenética hasta cientos de generaciones, dependiendo de la complejidad del patrón epigenético.
Ya se sabe que las células empiezan a perder su memoria epigenética a medida que envejecen, y los investigadores planean ahora estudiar si el proceso que describen en este trabajo podría desempeñar un papel en la erosión epigenética y la pérdida de identidad celular.
“El vínculo mecánico entre estas mutaciones y los cambios epigenéticos que acaban produciéndose no se conoce bien –afirma Owen–. Sería estupendo utilizar un modelo como el nuestro, en el que hay marcas dinámicas, junto con la dinámica de los polímeros, para intentar explicarlo”.
Los investigadores también esperan trabajar con colaboradores para probar experimentalmente algunas de las predicciones de su modelo, lo que podría hacerse alterando el nivel de enzimas lectoras-escritoras en células vivas y midiendo el efecto sobre la memoria epigenética.
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