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El deterioro gradual de la arquitectura nuclear es un denominador común del envejecimiento y de muchas patologías relacionadas con la edad en diversas especies, incluida la humana. En particular, el envejecimiento se caracteriza por una expansión sustancial del nucléolo, la estructura más grande dentro del núcleo de las células. Por el contrario, la longevidad y extensión de la vida se han asociado con un tamaño nucleolar pequeño.
Pero ahora, una investigación del Instituto de Biología Molecular y Biotecnología (IMBB) de la Hellas Research and Technology Foundation (FORTH) en Grecia, publicada en la revista Nature Aging, revela un mecanismo de control de calidad fundamental que opera en las células para proteger la integridad y función del núcleo.
Al mantener la homeostasis nuclear, es decir, la tendencia a mantener un ambiente interno estable y relativamente constante, se produce una contribución fundamental a la longevidad y la fertilidad.
Los investigadores del IMBB, Margherita-Elena Papandreou y Georgios Konstantinides, dirigidos por Nektarios Tavernakis, Profesor de la Facultad de Medicina de la Universidad de Creta en Grecia y Presidente de la Junta de FORTH, descubrieron que el reciclaje de componentes nucleares y nucleolares a través de la autofagia (proceso en el que la célula descompone y destruye proteínas viejas, dañadas o anormales, y otras sustancias en su líquido interior) retrasa el envejecimiento celular y mantiene la inmortalidad de las células germinales necesarias para la reproducción.
El núcleo es la clave central de todas las células eucariotas: contiene el material genético (ADN) que determina la identidad y función celular. Con el envejecimiento y en las células cancerosas, la ultraestructura del núcleo cambia drásticamente.
Un deterioro progresivo y marcado en la arquitectura del núcleo es una característica común y conservadora de la progeria, una rara enfermedad genética que produce un envejecimiento rápido en los niños, y muchas otras enfermedades asociadas con el envejecimiento.
Además, los síndromes progeroides (por ejemplo, los síndromes de Hutchinson-Gilford, Werner, Bloom y Cockayne, etc.) y el propio envejecimiento van acompañados de un aumento pronunciado del nucléolo, la estructura más grande del núcleo, el sitio para generar componentes del ribosoma, que es la máquina de síntesis de proteínas en la célula.
Los mecanismos moleculares y celulares que provocan los cambios siguen sin estar claros. Tampoco lo están si tales cambios son simplemente una consecuencia del proceso de envejecimiento y las patologías relacionadas con la edad, o si juegan un papel causal en la progeria y el empeoramiento del envejecimiento.
El camino del deterioro
La preservación de la ultraestructura nuclear y el procesamiento del material nuclear son necesarios para la homeostasis celular y del organismo. Su focalización y degradación se realiza mediante nucleofagia, un tipo selectivo de autofagia que sirve como mecanismo de control de calidad para los núcleos. De hecho, la nucleofagia aberrante se asocia con una amplia gama de patologías, incluido el daño del ADN, el cáncer y la neurodegeneración.
Sin embargo, se desconoce la participación de los mecanismos autofágicos en el mantenimiento de la estructura y función nuclear durante el envejecimiento. Aún queda una pregunta abierta relacionada con las vías de señalización y las intervenciones, como la señalización de insulina/IGF1 y la restricción dietética, que son moduladores caracterizados de la esperanza de vida en organismos que van desde nematodos hasta primates. Se desconoce si estas vías interactúan y cómo lo hacen con los procesos moleculares que forman el núcleo y determinan el tamaño y la función del nucléolo durante el envejecimiento.
Usando dos organismos experimentales, el nematodo Caenorhabditis elegans y un ratón, los investigadores de IMBB se propusieron responder estas preguntas clave. En su estudio informan que la envoltura nuclear gigante, la proteína ancla, Nesprin-2, y su ortólogo Caenorhabditis elegans ANC-1 son importantes reguladores de la nucleofagia.
La función de Nesprin-2/ANC-1 es mantener un tamaño de nucléolo pequeño, que es el denominador común de varios regímenes de prolongación de la longevidad. Además, previene las anormalidades en la forma nuclear y la acumulación de láminas, el principal componente estructural de la lámina nuclear.
Además, la eliminación de células germinales aberrantes de C. elegans durante su diferenciación en el sistema reproductivo del animal, la gónada, requiere nucleofagia mediada por ANC-1. En particular, la interrupción de esta vía de eliminación provoca estructuras similares a tumores en la línea germinal de C. elegans y esterilidad progresiva durante varias generaciones, el fenómeno de la muerte de la línea germinal.
De manera similar, la eliminación genética de Nesprin 2 en ratones hembra causa cáncer de ovario, lo que indica que las vías moleculares relevantes se conservan evolutivamente en tipos distantes. De hecho, los polimorfismos del homólogo humano de nesprin, Syne2, están asociados con la infertilidad ovárica en las mujeres. Estos resultados indican que la autofagia selectiva del material nuclear es un determinante importante del envejecimiento somático y la inmortalidad de la línea germinal bajo estrés y puede usarse para tratar la infertilidad en humanos.
“Siempre nos ha interesado la dicotomía entre dos fenómenos fundamentales de la biología diametralmente opuestos: la mortalidad del soma y la inmortalidad de la línea germinal y nos embarcarnos en un viaje exploratorio para abordar estos problemas” afirmó Nektarios Tavernarakis.
“Nuestra hipótesis fue que el mecanismo homeostático mantiene efectivamente la estructura de los núcleos de las células germinales mientras falla durante el envejecimiento, en el soma. Nos sorprendió descubrir que el reciclaje autofágico de material nuclear es un factor importante que preserva la arquitectura nuclear y limita el tamaño del nucléolo. Curiosamente, la nucleofagia interactúa con las vías de transducción de señales que prolongan la vida, destacando los complejos mecanismos moleculares que influyen en el envejecimiento”, declaró Nektarios Tavernarakis.
Esta nueva investigación revela que la nucleofagia es un mecanismo molecular mediante el cual se integran varias señales fisiológicas para influir en la arquitectura nuclear y la homeostasis.
Además, identifica la nucleofagia como un efector posterior de la señalización baja de insulina/IGF1 y la restricción dietética del envejecimiento somático.
Los miembros de la familia Nesprin actúan como reguladores clave de la nucleofagia. La interrupción del reciclaje de material nuclear a través de la nucleofagia reduce la tolerancia al estrés, socava la esperanza de vida de los animales y provoca la muerte progresiva de la línea germinal.
Por lo tanto, la nucleofagia es un mecanismo importante para la longevidad del soma y la inmortalidad de la línea germinal, que promueve la juventud y retrasa el envejecimiento bajo estrés al mantener la estructura nuclear y prevenir la expansión nucleolar que pueden impulsar el envejecimiento en los seres humanos.
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